Drogy: nový prístup k degradácii bielkovín

Zameraním sa na degradáciu proteínov na výrobu liekov so širšou oblasťou pôsobenia sa vedcom podarilo identifikovať gény, ktoré určujú účinnosť týchto "degradátorov".

Každý vie, veda má svoje limity. V súčasnosti sa lieky môžu zameriavať iba na určité proteínové receptory. Na liečenie chorôb môžu dosiahnuť iba 20% biologických mechanizmov. Výsledkom je, že mnohí vedci sa snažia vyvinúť nové spôsoby liečby so širšími oblasťami pôsobenia. Už niekoľko rokov sa zameriavajú na cielenú degradáciu proteínov. Nové liečivá by sa teda nakoniec mohli dopriať v prirodzenej aktivácii degradácie problematických proteínov v spojení s inhibíciou špecifických receptorov. Dnes podľa štúdie uverejnenej v časopise 22. augusta Molecular CellVedci dokázali identifikovať gény, ktoré určujú účinnosť proteínových degradátorov.

Podľa vedcov budú malé molekuly nazývané "degradátory" schopné viesť k degradácii proteínov presmerovaním určitých enzýmov nazývaných ligázy našich regulačných proteínov na tie, ktoré sa musia eliminovať.

„Vybrali sme reprezentatívny súbor piatich degradačných látok, ktoré odvádzajú rôzne ligázy, aby degradovali proteíny klinického významu.“ Keď sú tieto proteíny narušené, ligázy strácajú svoju schopnosť flexibilne sa zostavovať a rozoberať v reakcii. Namiesto toho začínajú samo-značenie ako súčasť procesu nazývaného Automatická degradácia, čo znamená, že testované degradačné liečivá nedestabilizujú svoje cieľové proteíny a sú neúčinné pri blokovaní proteínu. rast rakovinových buniek, “hovorí Martin Jaeger, doktorand a spoluriešiteľ autora štúdie.

Zničte poškodené proteíny

Táto teória naznačuje, že pomocou určitých molekúl je možné umelo aktivovať systém, ktorý bunka používa na vyhľadávanie a ničenie poškodených proteínov, ako je to v prípade imunoterapie.

Toto je prvá štúdia, ktorá úplne disekovala bunkové determinanty mechanicky odlišných malých molekulárnych degradátorov. Podľa vedcov by lepšie porozumenie mechanizmom rezistencie buniek na tieto "degradátory" mohlo umožniť ich prekonanie. Dalo by sa to dosiahnuť najmä vďaka pokroku vo funkčnej genetike, ako sú nožnice CRISPR, a v kvantitatívnej proteomike (štúdia všetkých proteínov danej biologickej vzorky).

„Teraz, keď sa degradátory dostanú na kliniku, pochopenie možných mechanizmov rezistencie nám môže povedať, ako ich prekonať. Modulované génové siete, ktoré sme identifikovali, môžu slúžiť ako biomarkery na podporu stratifikácie pacientov, ale tiež dozvedieť sa veľa o základných aspektoch regulácie a dynamike mechanizmov degradácie proteínov “, uzatvárajú vedci.